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岛津LCMS-2050搭载AI方法开发助力NDSRIs杂质定量分析
2024年FDA发布新版指南，将结构复杂的“N-亚硝胺药物相关杂质（NDSRIs）”列为重点管控对象，这类杂质由药物自身反应生成，需“一品一策”评估风险。以常用降压药阿替洛尔为例，其潜在NDSRI——N-亚硝基阿替洛尔属CPCA第4类，AI限值为1500 ng/天（即15 ppm）。
在当前制药行业的杂质控制实践中，三重四极杆液质联用仪（LC-MS/MS）因其出色的灵敏度和选择性，常被视为痕量NDSRIs分析的“金标准”。它通过多反应监测（MRM）模式有效排除基质干扰，特别适用于极低限度（如ppb级）下的准确定量。
对于AI限制较高的品种，如阿替洛尔（1500ng/天），是否可采用单四极杆液质联用仪进行定量工作？
本次实验采用
岛津LCMS-2050单四极杆质谱仪
结合智能方法开发软件LabSolutions MD
考察LCMS-2050
在NDSRIs高灵敏分析的可行性
为研究人员提供更多的可能性
方案可行性
岛津LCMS-2050具有超快速扫描速度（15000u/s）以及10ms的正负极性切换速度，这两项性能可在极窄峰宽下获得足够的采集点数，保证样品测定的灵敏度和重现性。
同时，通过 LabSolutions MD 软件辅助优化，实现了目标杂质（如N-亚硝基阿替洛尔）与主成分（阿替洛尔）及其他有关物质之间的良好色谱分离。杂质峰与干扰物在时间上完全分开时，即使使用SIM模式，也可显著降低基质影响，提升检测准确性。
样品前处理
液相色谱方法开发过程
方法筛选
选用4种水相溶剂，2种有机相溶剂及2根色谱柱组合优化，通过LabSolutions MD软件，分析人员仅需设置简单参数，通过选择DOE模型即可以自动生成批处理表，包含各种分析条件及平衡方法，提高分析效率。
分析结果无需实验人员逐一打开分析，通过软件处理即可直观得到分析结果。
方法优化
在方法优化阶段，软件可设置对梯度起点、梯度斜率、梯度终点等参数的优化，并形成直观的条件图。
通过在软件上任意调整参数，还可生成任意条件下的预测色谱图，以辅助分析人员对参数调整的设定。
同时，AI优化还能预测最佳分离条件以及图谱，以下是AI优化最佳梯度、预测图谱及实际分析图谱，结果显示：实际分析结果与预测结果在保留时间及分离度基本一致。
最终方法及测样结果
液相系统 | Nexera X3 | 质谱系统 | LCMS-2050 |
色谱柱 | Shim-pack Velox SP-C18 | 离子化模式 | ESI正离子模式 |
流动相 | A:5mm甲酸铵 B甲醇 | 扫描模式 | SIM |
流速 | 0.4ml/min | 气体流速 | 雾化气：3.0L/min |
干燥气：3.0L/min | |||
加热气：7.0L/min | |||
进样量 | 1μL | 温度 | 脱溶剂温度：500°C |
DL管温度：250°C |
标准曲线
配制N-亚硝基阿替洛尔标准曲线，进样分析，结果显示，N-亚硝基阿替洛尔在0.2-200ng/ml范围以内，线性关系良好。
0.2ng/ml-200ng/ml N-亚硝基阿替洛尔标准曲线
0.2ng/ml N-亚硝基阿替洛尔图谱
根据阿替洛尔最大使用剂量100mg以及AI值1500 ng/天，相对限量为15 ppm，对市售片剂进行两个浓度水平加标回收试验，每个浓度水平进行5个样品同法加标处理，结果如下：
N-亚硝基阿替洛尔 | 回收率 | RSD(%) n=5 |
1.5ppm | 106.60% | 3 |
15ppm | 100.40% | 1.6 |
实验结论
本次实验采用岛津LCMS-2050单四极杆质谱仪，对阿替洛尔片中的杂质N-亚硝基阿替洛尔进行含量测定：
N-亚硝基阿替洛尔在0.2ng/ml -200ng/ml范围内线性关系良好，5次1.5ppm基质加标，回收率为106.6%，RSD为3.0%，其灵敏度满足FDA关于阿替洛尔NDSRIs控制要求。
结果表明，对于NDSRIs 的AI限值较高的品种，可尝试采用单四极杆液质联用仪进行含量测定。
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