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Kinetex PS C18——一种关于替尔泊肽相关杂质和稳定性指示方法开发的研究
替尔泊肽（Tirzepatide）是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重激动剂。这类 GIP/GLP-1 双受体激动剂之所以受到越来越多的关注，源于其作为调节血糖与体重管理新型疗法的潜力——与选择性 GLP-1 受体激动剂相比，它展现出更优的血糖控制效果与更显著的减重作用。
替尔泊肽是一种由 39 个氨基酸组成的合成线性多肽，并经过化学修饰引入了一个 C20 脂肪二酸侧链（C20 fatty diacid moiety）。由于多肽相关杂质的高度复杂性，替尔泊肽的杂质分离面临巨大挑战。这些杂质通常包括D-氨基酸异构体、截短序列、氧化或还原形式，以及由脱酰胺化、磷酸化和酰基化等反应产生的其他杂质。
对此，我们采用 Kinetex PS C18 色谱柱，建立了替尔泊肽及其 9 种相关物质的精确定量分析方法。Kinetex PS C18 色谱柱具备高柱效与 100% 水相稳定性，并因正电荷表面修饰而提供多重相互作用选择性。该色谱柱可改善碱性化合物的峰形，并增强酸性分析物的保留。其核壳颗粒结构能够减少分析物扩散，从而获得更窄的色谱峰，提供分离度与峰形——对多肽类分子尤为突出。
实验部分
标准溶液：替尔泊肽用稀释剂配制成 1.0 mg/mL（有关物质/稳定性指示用）与 0.4 mg/mL（含量测定用）。
杂质标准储备液：杂质标准储备液：1.0 mg/mL，溶于稀释剂。
加标样品：在替尔泊肽标准品中加入各杂质，加标水平分别为 0.3%、0.6%、1% 和 1.5%（相对于 1.0 mg/mL 的供试品浓度）。
表1. 各杂质序列信息
图1. 替尔泊肽结构信息
色谱条件
图2. 替尔泊肽相关杂质 0.3 %, 0.6%, 1% 和1.5% 加标水平液相分析叠加谱图（Kinetex 2.6 μm PS C18, 150 x 4.6 mm）
图3. 替尔泊肽强降解试验液相分析叠加谱图（Kinetex 2.6 μm PS C18, 250 x 4.6 mm）
本研究利用Kinetex PS C18色谱柱，成功建立了替尔泊肽含量测定（Kinetex 2.6 μm PS C18, 150 x 4.6 mm）与有关物质/稳定性指示（Kinetex 2.6 μm PS C18, 250 x 4.6 mm）两套HPLC反相分析方法。该方法在解析工艺相关杂质和强制降解产物方面表现出高的有效性，且重现性优异。作为替尔泊肽杂质分析方法的早期系统性报告，该技术方案不仅为替尔泊肽的质量控制提供了可靠工具，也为同类复杂多肽药物的分析方法开发奠定了坚实基础。
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